نویسندگان: پروفسور دکتر سید سعید زمانیه شهری MD و پرفسور دکتر سونیا سیدالحسینی MD
آرتریت روماتوئید یک بیماری التهابی مزمن با منشأ خودایمنی است که در آن دستگاه ایمنی به اشتباه اجزای طبیعی مفاصل، به ویژه غشای سینوویال، را هدف قرار می دهد. نتیجهٔ این پاسخ ایمنی غیرطبیعی، ایجاد التهاب پایدار در مفاصل است که در صورت تداوم می تواند موجب تغییرات ساختاری در غضروف، استخوان و سایر اجزای مفصل شود. ویژگی بارز این بیماری، درگیری هم زمان چندین مفصل به صورت متقارن است؛ به این معنا که مفاصل مشابه در دو سمت بدن اغلب هم زمان گرفتار می شوند. اگرچه مفاصل کوچک دست ها و پاها بیشترین درگیری را دارند، اما بیماری می تواند مفاصل بزرگ تر و حتی برخی اندام های خارج از سیستم اسکلتی را نیز تحت تأثیر قرار دهد. از دیدگاه ایمنی شناسی، آرتریت روماتوئید حاصل تعامل پیچیدهٔ زمینهٔ ژنتیکی، عوامل محیطی و اختلال در تنظیم پاسخ ایمنی است. این بیماری از نظر شدت، سرعت پیشرفت و الگوی درگیری در افراد مختلف تفاوت قابل توجهی دارد و به همین دلیل در گروه بیماری های ناهمگون قرار می گیرد.
پاتوفیزیولوژی آرتریت روماتوئید
پاتوفیزیولوژی آرتریت روماتوئید مجموعه ای از فرآیندهای ایمنی، سلولی، مولکولی و التهابی را شامل می شود که در نهایت به تخریب تدریجی ساختارهای مفصلی منجر می شوند.
از بین رفتن تحمل ایمنی: در وضعیت طبیعی، سیستم ایمنی میان ساختارهای خودی و عوامل بیگانه تمایز قائل می شود. در آرتریت روماتوئید، این تعادل مختل شده و سلول های ایمنی نسبت به برخی پروتئین های بدن واکنش نشان می دهند. فعال شدن لنفوسیت ها، موجب آغاز پاسخ ایمنی مزمن می شود و زمینه را برای تولید خودآنتی بادی ها (اتو آنتی بادی ها) فراهم می کند.
دو گروه مهم از خودآنتی بادی ها در این بیماری عبارت اند از آنتی بادی ضد پپتیدهای سیترولینه، تشکیل خودآنتی بادی ها فاکتور روماتوئید.
این مولکول ها با تشکیل کمپلکس های ایمنی، پاسخ های التهابی را تقویت می کنند و در بسیاری از بیماران سال ها پیش از ظهور علائم قابل شناسایی هستند.
التهاب غشای سینوویال: سینوویوم طبیعی لایه ای نازک است که سطح داخلی مفصل را می پوشاند. در آرتریت روماتوئید، سلول های ایمنی وارد این بافت شده و موجب ضخیم شدن آن می شوند.
ماکروفاژها، فیبروبلاست های سینوویال، لنفوسیت ها و سلول های دندریتیک مقدار زیادی سیتوکین التهابی تولید می کنند. مهمترین این مولکول ها عبارتند از:
TNF- α ، IL-6 ، IL-1 ، IL-17 ، GM-CSF
تشکیل پانوس: در اثر التهاب مزمن بافت سینوویال به تدریج به بافتی پر سلول و مهاجم تبدیل می شود که پانوس نام دارد.
غضروف گسترش یافته و با ترشح آنزیم های تخریب کننده، موجب فرسایش غضروف و استخوان زیرغضروفی می شود. پانوس روی
تخریب استخوان: فعال شدن استئوکلاست ها نقش مهمی در تخریب استخوان دارد. افزایش بیان برخی مولکول ها موجب تحریک تمایز استئوکلاست ها و افزایش تحلیل استخوان می شود.
نقش سیستم مکمل: فعال شدن کمپلمان باعث افزایش نفوذپذیری عروقی، جذب سلول های التهابی و تشدید التهاب مفصلی می شود.
تغییرات متابولیکی: سلول های سینوویال فعال، الگوی متابولیسم انرژی خود را تغییر داده و مصرف گلوکز و تولید لاکتات افزایش می یابد. این تغییرات محیطی مناسب برای تداوم التهاب ایجاد می کنند.
علل بیماری آرتریت روماتوئید
علت واحدی برای آرتریت روماتوئید شناخته نشده و بیماری حاصل تعامل عوامل متعدد است.
عوامل ژنتیکی: بیشترین ارتباط ژنتیکی با ژن های مجموعه اچ ال ای – دی آر بی میباشد.
علاوه بر آن، ژن های مرتبط با تنظیم لنفوسیت ها، مسیرهای سیگنالینگ ایمنی و تولید سیتوکین ها نیز در افزایش استعداد ابتلا نقش دارند.
عوامل محیطی: مطالعات نشان داده اند که برخی عوامل محیطی می توانند آغازگر پاسخ خودایمنی باشند. از جمله مصرف دخانیات، آلودگی هوا، مواجهه با گرد و غبار سیلیکا، برخی عفونت های میکروبی.
سیترولینه شدن پروتئین ها: یکی از رویدادهای مهم در ایجاد بیماری، تغییر شیمیایی برخی پروتئین های بدن و تبدیل آرژینین به سیترولین است. این تغییر ساختاری ممکن است موجب شناسایی پروتئین به عنوان آنتی ژن بیگانه شود.
عوامل هورمونی: تفاوت شیوع بیماری میان زنان و مردان، نقش هورمون های جنسی را مطرح کرده است.
تغییرات هورمونی می توانند بر تنظیم پاسخ ایمنی اثر بگذارند.
عوامل اپی ژنتیک : تغییرات اپی ژنتیکی مانند متیلاسیون دی ان ای، تغییرات هیستونی و تنظیم توسط آر ان ای های غیر کدکننده
نیز در فعال شدن ژن های التهابی مشارکت دارند.
ریسک فاکتورهای بیماری
عوامل متعددی با افزایش احتمال بروز آرتریت روماتوئید ارتباط دارند. از مهم ترین آن ها می توان به موارد زیر اشاره کرد: جنس مؤنث، میانسالی، سابقه خانوادگی بیماری، برخی ژن های اچ ال ای، استعمال دخانیات، چاقی، مواجهه طولانی با آلاینده های صنعتی، برخی بیماری های خودایمنی دیگر، تغییرات میکروبیوم دهان و روده. در سال های اخیر، نقش اختلال در ترکیب میکروبیوم به عنوان یکی از عوامل مؤثر در آغاز پاسخ ایمنی مورد توجه گسترده قرار گرفته است.
علائم و نشانه های بیماری
شدت علائم در بیماران مختلف یکسان نیست و ممکن است به صورت دوره ای تغییر کند.
علائم مفصلی: درد مفاصل، تورم مفاصل، گرمی مفصل، محدودیت حرکت، خشکی صبحگاهی طولانی مدت. درگیری معمولاً به صورت متقارن مشاهده می شود.
مفاصل شایع: بیشترین درگیری در مفاصل انگشتان دست، مچ دست، مفاصل کف پا، مچ پا رخ می دهد، اما زانو، شانه، آرنج و سایر مفاصل نیز ممکن است گرفتار شوند.
علائم عمومی: خستگی، احساس ضعف، کاهش وزن، تب خفیف، کاهش اشتها.
تظاهرات خارج مفصلی: در برخی بیماران، بیماری محدود به مفاصل باقی نمی ماند و ممکن است اندام های دیگر را نیز درگیر کند. این موارد شامل ندول های روماتوئیدی، درگیری ریه، درگیری قلب، درگیری چشم، درگیری عروق، درگیری سیستم عصبی محیطی است.
عوارض بیماری:
تداوم التهاب مزمن می تواند پیامدهای متعددی ایجاد کند.
تخریب مفاصل: ادامه التهاب موجب تخریب غضروف، فرسایش استخوان و تغییر شکل مفصل می شود.
تغییر شکل اندام ها: در مراحل پیشرفته ممکن است انحراف انگشتان، نیمه دررفتگی مفاصل و کاهش عملکرد دست ها ایجاد شود.
پوکی استخوان: فعال شدن استئوکلاست ها و التهاب مزمن می تواند تراکم استخوان را کاهش دهد.
بیماری های قلبی–عروقی: التهاب سیستمیک با افزایش احتمال آترواسکلروز، بیماری عروق کرونر و برخی اختلالات قلبی ارتباط دارد.
درگیری ریوی: در برخی بیماران، التهاب ممکن است موجب بیماری بینابینی ریه، پلوریت یا ایجاد ندول های ریوی شود.
درگیری چشمی: التهاب صلبیه، اپی اسکلرا و برخی ساختارهای دیگر چشم ممکن است مشاهده شود.
واسکولیت: درگیری عروق کوچک و متوسط یکی از عوارض کمتر شایع ولی مهم بیماری محسوب می شود.
سندرم فلتی: در گروه کوچکی از بیماران، آرتریت روماتوئید با بزرگی طحال و کاهش نوتروفیل ها همراه می شود که این وضعیت با عنوان سندرم فلتی شناخته می شود.
راه های تشخیص بیماری
تشخیص آرتریت روماتوئید بر پایهٔ ترکیب اطلاعات بالینی، یافته های آزمایشگاهی و تصویربرداری انجام می شود.
ارزیابی بالینی: بررسی تعداد مفاصل درگیر، الگوی درگیری، مدت خشکی صبحگاهی و تظاهرات خارج مفصلی از ارکان اصلی ارزیابی هستند.
آزمایش های ایمنی شناسی: از مهمترین آزمایش ها می توان به موارد زیر اشاره کرد:
فاکتور روماتوئید: که اولی اختصاصیت بالایی برای این بیماری دارد. آنتی بادی ضد پپتیدهای سیترولینه و شاخص های التهابی: برای ارزیابی شدت التهاب از آزمایش هایی مانند ESR و CRP استفاده می شود.
شمارش کامل خون: ممکن است کم خونی، افزایش پلاکت ها یا سایر تغییرات خونی مشاهده شود.
تصویربرداری: رادیوگرافی ساده می تواند فرسایش استخوان، کاهش فضای مفصلی و تغییرات ساختاری را نشان دهد. سونوگرافی مفاصل امکان مشاهده سینوویت، افیوژن و افزایش جریان خون سینوویال را فراهم می کند. ام آر آی قادر است تغییرات التهابی اولیه، ادم مغز استخوان و آسیب های ظریف را پیش از بروز تغییرات واضح در رادیوگرافی آشکار سازد.
تازه های حوزه فناوری و تکنولوژی در بیماری
پیشرفت های سال های اخیر، شناخت سازوکارهای مولکولی و روش های تشخیص آرتریت روماتوئید را به طور چشمگیری توسعه داده اند.
توالی یابی تک سلولی: فناوری توالی یابی تک سلولی امکان بررسی جداگانهٔ هر سلول موجود در سینوویوم را فراهم کرده است.
این روش زیرجمعیت های مختلف فیبروبلاست ها، ماکروفاژها و لنفوسیت ها را با دقت بالا شناسایی می کند.
فناوری های «اُمیکس»: استفاده هم زمان از ژنومیکس، ترنسکریپتومیکس، پروتئومیکس، متابولومیکس و لیپیدومیکس، شبکه های مولکولی دخیل در التهاب مزمن را آشکار کرده و امکان شناسایی زیرگروه های زیستی بیماری را فراهم ساخته است.
هوش مصنوعی: الگوریتم های یادگیری ماشین برای تحلیل داده های آزمایشگاهی، تصاویر پزشکی، پرونده های الکترونیک سلامت و الگوهای مولکولی به کار گرفته می شوند تا طبقه بندی دقیق تر بیماران و پیش بینی روند فعالیت بیماری از دیدگاه پژوهشی امکان پذیر شود.
تصویر برداری کمی، سونوگرافی داپلر و فناوری های سه بعدی تصویربرداری پیشرفته: ام آر آی با میدان مغناطیسی بالا
امکان ارزیابی دقیق تر التهاب سینوویال، فرسایش استخوان و تغییرات عروقی را فراهم کرده اند.
بیومارکرهای نوین: پژوهش های جدید بر شناسایی نشانگرهای زیستی تازه، از جمله انواع میکروها، وزیکول های خارج سلولی، الگوهای متیلاسیون و پروفایل های پروتئینی متمرکز شده اند تا تفاوت های زیستی میان بیماران با دقت بیشتری مشخص شود.
پاتولوژی دیجیتال: اسکن دیجیتال نمونه های بافت سینوویال همراه با تحلیل مبتنی بر هوش مصنوعی، امکان ارزیابی کمی سلول های التهابی، میزان فیبروز و الگوهای تخریب بافتی را فراهم کرده است.
توالی یابی نسل جدید، برای مطالعه میکروبیوم دهان روده و سایر بافت ها نشان داده شده است که تغییر تحلیل میکروبیوم:
در ترکیب جمعیت های میکروبی می تواند با مسیرهای ایمنی و آغاز پاسخ خودایمنی ارتباط داشته باشد.
آرتریت روماتوئید یک بیماری خودایمنی مزمن و چندعاملی است که عمدتاً با التهاب پایدار غشای سینوویال و درگیری متقارن مفاصل شناخته می شود، اما می تواند بسیاری از اندام های دیگر را نیز تحت تأثیر قرار دهد. پاتوفیزیولوژی آن حاصل تعامل پیچیدهٔ عوامل ژنتیکی، محیطی، اپی ژنتیکی و اختلال در تنظیم پاسخ ایمنی است که به تولید خودآنتی بادی ها، فعال شدن سلول های التهابی، تشکیل پانوس و تخریب تدریجی غضروف و استخوان منجر می شود. تشخیص بیماری بر پایهٔ یافته های بالینی، آزمایش های ایمنی شناسی، شاخص های التهابی و روش های تصویربرداری انجام می شود. پیشرفت های اخیر در حوزه هایی مانند توالی یابی تک سلولی، فناوری های «اُمیکس»، هوش مصنوعی، تصویربرداری پیشرفته، بیومارکرهای مولکولی و تحلیل میکروبیوم، شناخت علمی از مکانیسم های ایجاد و تنوع زیستی این بیماری را به میزان قابل توجهی گسترش داده اند.
